困擾科學家70年的難題被AI解決了

2021-07-24 | 來源: 環球科學 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

　　圖片來源：DeepMind 官網

　　從首個蛋白的一級結構被公布，到如今 DeepMind 打造的 AlphaFold 系統開始破解人類蛋白組幾乎所有蛋白的空間結構，已經過去了超過 70 年的時間。AI 在結構生物學領域取得的重大突破，不僅提升了我們對蛋白質的理解，還將改變我們對幾乎所有生理過程和人類疾病的認識。

　　去年年末，人工智能研究實驗室 DeepMind 的 AlphaFold 在國際蛋白質結構預測競賽（CASP）上一騎絕塵，首次將蛋白三維結構預測的分數提升至 90 分。不到 8 個月後，DeepMind 又為生物學界帶來了兩個重磅消息。7 月 15 日，他們在《自然》雜志上發布了關於 AlphaFold 算法的新論文，實現了原子層面上的蛋白質結構精確預測。僅僅一周之後，他們又和歐洲生物信息學研究所（EMBL-EBI）合作發表了一篇《自然》論文。這次，他們想要完成的是一個更大的目標——破解人類蛋白組中所有蛋白質的三維結構。

　　氨基酸，蛋白質

　　從人類首次解析出構成蛋白質的氨基酸序列，到如今可以模擬和解析人體蛋白組中絕大多數蛋白的三維結果，科學家已努力了超過 70 年。1949 年，英國生物化學家弗雷德裡克 · 桑格（Frederick Sanger）通過水解胰島素，首次確定了組成牛胰島素的氨基酸序列，這也是人類確定的首個蛋白質的氨基酸序列。這些氨基酸序列是牛胰島素的一級結構，如果我們只按照這個序列合成胰島素，得到的產物不會有活性。氨基酸序列需要通過數步折疊過程，形成復雜的 3 級結構後，才能成為具有功能的蛋白質。

　　1965 年，中國科學家首次解析出胰島素的精確結構，人工合成出了具有活性的胰島素。在人類的蛋白組中，胰島素是一種結構簡單的小型蛋白質，它含有兩條肽鏈，有 51 個氨基酸。對人類等真核生物來說，一個蛋白質中平均含有 400 多個氨基酸殘基，其中絕大部分蛋白質的空間結構遠比胰島素復雜。

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　　人類基因組草圖公布後，科學界對蛋白質的研究進入了快車道。經過數十年的努力，研究人員通過解析蛋白質的氨基酸序列、提取純淨和高質量的蛋白質，再加上冷凍電子顯微鏡的應用，至今已經解析出了超過 5 萬個人源蛋白質的三維結構。無疑，我們獲得蛋白三維結構的速度正在不斷變快。

　　不過，實驗解析蛋白質也受到諸多限制。由於這一過程過於繁瑣，且稍有不慎就無法獲得較好的蛋白質空間結構，因此仍有大量人源蛋白質結構有待破解。與此同時，一些科學家開始嘗試另一種工具——借助人工智能（AI）技術來預測蛋白的空間結構。

　　1994 年，計算生物學家約翰 · 莫爾特（John Moult）等人創立了 CASP 比賽，讓 AI 加入到蛋白質三維結構的研究中。不過在此之後的 20 多年中，各個 AI 實驗室在這項比賽中的始終缺乏實質性突破。直到 DeepMind 的加入，徹底改變了這一局面。

　　2020 年，DeepMind 開發的一款蛋白質三維結構預測算法 "AlphaFold" 一舉奪得了當年 CASP 比賽的最高分（GDT 分數為 90 分），比第二名的分數高出了 15%。GDT 分數主要用來評估算法預測三維結構中氨基酸的位置與實際空間結構的差距，分數越高，預測越准。當時 AlphaFold 就像是一枚投在生物學界的炸彈，當時《自然》《科學》等相繼發文，強調了這是人工智能的一次重大勝利。

　　從實驗解析到 AI 預測

　　在細胞中，蛋白質的折疊過程需要分子蛋白或輔助蛋白的幫助。而我們能看到的是，一些氨基酸序列通過一系列變化，形成了一個具有三維結構和活性的蛋白質。在蛋白質中，具有相同特性的氨基酸通過特殊的共價鍵（例如二硫鍵）聚集到一起，形成一些特定的螺旋結構，比化學鍵更加微弱的分子間作用力維系著蛋白質的三維結構。